권영주 교수팀 대장암 겨냥한 정밀 치료 타깃 발굴
약학과 권영주 교수 연구팀이 기존 항암 치료에 반응하지 않던 KRASG13D 변이 대장암에서 암세포의 생존과 증식을 매개하는 핵심 신호 경로를 세계 최초로 규명하고, 이를 겨냥한 새로운 맞춤형 치료 전략을 제시했다.
본 연구는 국제 저명 학술지 <Molecular Cancer(BIOCHEMISTRY & MOLECULAR BIOLOGY 분야 0.8%)>에 최근 게재됐으며, 기존 치료에 효과가 없었던 대장암 환자들에게 새로운 희망을 줄 것으로 기대된다.
현재 대장암 환자의 최대 80%는 EGFR 단백질이 과도하게 만들어지는 현상을 보이며, 이에 따라 EGFR을 억제하는 세툭시맙(Cetuximab)이 1차 치료제로 사용되고 있다. 그러나 KRAS나 BRAF 유전자에 변이가 있는 환자에게는 세툭시맙의 치료 효과가 급격히 떨어진다. 그중에서도 KRASG13D 유전자 변이를 가진 환자는 대장암 예후가 특히 나쁘지만, 그동안 연구는 주로 다른 유전자 변이 환자에 집중돼 있어 KRASG13D 대장암 환자를 위한 치료 전략 개발이 시급한 상황이었다.
권 교수 연구팀은 이와 같은 의료 공백을 해소하고자 KRASG13D 대장암의 생물학적 특성을 정밀 분석했다. 분석 결과, 이 암에서 HER2 단백질이 과도하게 만들어지는 것이 약물 반응성이 떨어지는 주요 원인임이 밝혀졌다. 연구팀은 또한 HER2 단백질이 ELF3 전사인자를 자극하고, 이 ELF3가 다시 KRAS 유전자의 발현을 촉진하는 ‘HER2–ELF3–KRAS 축’이 존재한다는 사실을 세계 최초로 밝혀냈으며, 나아가 KRASG13D 변이 대장암은 다른 종류의 암과 달리, HER2와 HER3라는 수용체가 짝을 이루는 작용에 더 의존적으로 증식한다는 점도 입증했다.
연구팀은 이번 독자적인 발견을 통해 단순한 분자 기전 규명에 그치지 않고 실질적인 치료 전략으로의 확장 가능성까지 증명했다. 자체 개발한 단백질-단백질 상호작용 억제 물질 ‘YK1’을 이용해 HER2–ELF3–KRAS 축을 차단하는 실험을 진행했고, 그 결과 기존 치료제인 세툭시맙에 반응하지 않던 KRASG13D 대장암 세포가 다시 치료에 반응하기 시작하는 것을 확인했다. 아울러 동물실험에서도 암의 성장을 효과적으로 억제하는 것을 입증했다.
이번 연구는 특정 유전자 KRASG13D 변이를 가진 대장암에서만 선택적으로 더 활성화되어 있는 신호 전달 체계를 세계 최초로 입증하고 그 축을 겨냥한 표적 치료 전략을 제시했다는 점에서 매우 중요하다. 또한 기존 치료로는 효과를 보지 못했던 환자들에게 맞춤형 치료 전략을 제공하고, 환자의 유전적 특성에 맞춘 정밀 의료 시대를 앞당기는 데 기여하는 학문적 토대를 마련했다는 점에서 그 우수성이 높이 평가된다.
권영주 교수(교신저자), 황수연 박사(제1저자)
본 연구는 한국연구재단의 STEAM 과제와 중견연구자지원사업의 지원을 받아 권영주 교수팀(첨단바이오·소재 인재 양성 교육연구단)을 비롯해 연세대학교 의과대학 김태일 교수, 차의과학대학교 나영화 교수, 그리고 STEAM 과제 공동 연구진과의 협업을 통해 수행됐으며, 실험에는 교육부와 한국기초과학지원연구원(국가연구시설장비센터)의 연구비 지원을 받아 설립된 이화 신약개발연구코어센터의 연구장비가 활용됐다.