최선 교수 공동연구팀, 간암 발병의 새로운 메커니즘 규명 및 항간암 펩타이드 설계
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- 등록일2021.08.06
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암 형성 및 전이 억제 펩타이드 설계 성공
간질환 억제 펩타이드 바이오의약품 개발 가능성 열어
약학과 최선 교수가 공동교신저자로 참여한 국내 공동연구팀이 종양단백질 c-Src와 세포막단백질 TM4SF5의 신호전달 활성화에 따른 간 섬유화 및 간암의 발병 메커니즘을 규명하고, 단백질 간의 결합을 막아 암 형성을 억제하는 펩타이드(작은 단백질 조각)를 설계해 동물실험으로 효과 검증에 성공했다. 본 연구결과는 세계적인 학술지 <Theranostics>(IF 11.556, JCI MEDICINE, RESEARCH & EXPERIMENTAL 분야 상위 3.22%)에 7월 6일(화) 게재됐다.
간암은 한국인을 포함한 동양인에게서 발병률이 높고 생존율이 낮은 난치암 중의 하나다. 간암은 지방간·지방간염의 단계에서 간 섬유화·경화를 거쳐 발병한다고 알려져 있지만, 정확한 메커니즘 규명과 효과적인 치료제 개발이 절실하다.
최선 교수 연구팀은 서울대 약대 이정원 교수 연구팀과 공동연구를 통해 세포 내외부 단백질들과 결합해 신호를 전달하는 세포막단백질인 TM4SF5와 간 질환과의 연관성에 대해 연구해 왔다. 특히 TM4SF5가 정상 간에서는 발현이 미미하지만, 염증 등을 동반하는 대사 및 염증의 비정상적 질환 환경 및 단계에서 발현이 증가하며 지방간·지방간염·간암의 발병에 중요한 역할을 한다는 연구 결과를 최근 <Cell Metabolism>(IF 27.287, JCI ENDOCRINOLOGY & METABOLISM 분야 상위 1.69%) 등에 발표한 바 있다.
이번 연구에서는 여러 종류의 암에서 나타나는 대표적인 종양단백질인 c-Src가 세포막단백질인 TM4SF5와 결합해 활성화되는 새로운 기전을 밝혀냈다. TM4SF5의 C-꼬리 부위가 세포질에 존재하는 불활성화된 c-Src와 결합해 세포막 부위로 c-Src를 불러들이고 여기에 탈인산화효소가 결합해 이 종양단백질을 활성화시킨다는 것이다. 즉, 종양단백질 c-Src 자체에 세포막에 위치할 수 있는 수단(지방분자들과의 연결)이 없을 때도, 세포막단백질인 TM4SF5의 결합을 통해 세포막에서 활성화가 초래될 수 있다는 것을 새롭게 알아냈다.
(왼쪽) 종양단백질 c-Src와 세포막단백질 TM4SF5의 결합모델
(오른쪽) TM4SF5 결합에 의한 종양단백질 c-Src 활성화 상세 기전
연구팀은 나아가 분자모델링과 돌연변이 연구를 통해 세포막단백질과 종양단백질이 결합하는 부위와 결합에 결정적으로 관여하는 아미노산들을 원자 수준에서 상세히 밝혀내고 이를 방해할 수 있는 펩타이드를 설계했다. TM4SF5의 C-꼬리 부위를 닮은 이 펩타이드 조각이 실제 TM4SF5와 경쟁해 c-Src를 낚아챔으로써 두 단백질 간의 결합을 저지할 수 있을 것으로 예측했고, 여기에 세포침투를 돕는 바이러스의 아미노산 서열들과 세포막에 잘 위치하도록 하는 아미노산 서열 조각을 합쳐서 실질적 경쟁이 이뤄지도록 했다. 또한, 실제 이 펩타이드 조각을 세포 및 종양 생쥐모델에 주사해 실험한 결과 간암의 형성과 폐 전이가 억제되는 것을 확인하였다.
연구팀은 "세포막단백질과 종양단백질의 신호전달 활성화에 따른 간 섬유화 및 간암의 발병 기전을 규명하고, 단백질 간의 결합을 막아 종양단백질 활성화를 제어할 수 있는 단서를 확보함으로써, 간암을 포함한 간 질환을 억제할 수 있는 펩타이드 바이오의약품 개발의 단초가 될 것으로 기대한다"고 의의를 밝혔다.
이번 연구는 과학기술정보통신부와 한국연구재단이 지원하는 중견연구사업, 선도연구센터사업(MRC), 바이오·의료기술개발사업(AI신약개발플랫폼구축사업) 및 KISTI 국가슈퍼컴퓨팅센터(R&D혁신지원프로그램)의 지원을 받아 본교 최선 교수와 서울대 약대 이정원 교수(공동교신저자)의 공동연구로 수행되었으며, 본교 약대에서 학·석·박사학위를 받고 미국 University of Texas Southwestern Medical Center의 Instructor를 거쳐 중앙대 약대에 임용된 이윤지 교수가 공동제1저자로 참여했다.
최선 교수는 분자모델링을 이용한 생물물리학적 방법을 의약학 분야에 도입한 혁신적인 연구와 표적단백질 3차원 구조 및 다이내믹스, 멀티스케일 시뮬레이션, 작용기전 연구를 기반으로 한 저해제 개발 연구 등으로 100편 이상의 국제 SCI급 논문을 게재하고, 다수의 국내외 특허 출원·등록 및 신약개발 산업체 기술이전을 한 바 있으며, 작년에 설립된 본교 ‘글로벌 AI 신약개발 연구센터’의 센터장으로서, 빅데이터와 인공지능(AI)을 활용하여 활발한 신약개발 연구를 추진해 나가고 있다.
또한, 이러한 학문적 성과를 바탕으로 제52회 과학의 날 ‘대통령 표창’(2019), 대한약학회 녹암학술상(2019), 중국 북경대 Pharmaron Lectureship Award(2018), 천문우 의약화학 학술상(2019, 2020)을 수상했고 중국 선전(Shenzhen, 深圳)시 Peng Cheng Scholar(2019), 본교 연구실적 최우수 교수(2020)로 선정된 바 있으며, 본교 이화펠로우로서 활발한 연구와 인재양성에 힘쓰고 있다.